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29 septiembre, 2015

Optimizando proteínas con Tub-tag en posibles aplicaciones terapéuticas

Investigadores de la Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) de Munich, junto a colegas con sede en Berlín, han desarrollado una técnica rápida y eficiente para la específica funcionalización quimioenzimática de las proteínas. El nuevo método tiene una amplia gama de posibles aplicaciones terapéuticas.

El reconocimiento intermolecular selectivo está en el corazón de todos los procesos biológicos. Por lo tanto las proteínas que se unen específicamente a las estructuras químicas complementarias también son indispensables para muchas aplicaciones bioquímicas y biotecnológicas. Por lo tanto, la modificación selectiva de tales proteínas, desempeña un papel significativo en el diagnóstico médico y terapias.

Ahora, los investigadores dirigidos por el profesor Heinrich Leonhardt en la LMU Biocenter y profesor Christian Hackenberger del Instituto Leibniz de Farmacología Molecular en Berlín han desarrollado una nueva estrategia que permite la modificación química específica de prácticamente cualquier proteína más rápidamente y más eficientemente de lo que era posible hasta ahora. Sus resultados aparecen en la nueva edición de la revista Angewandte Chemie.

Muchos de los métodos utilizados habitualmente en las ciencias biológicas se basan en la modificación puntual de las proteínas, en particular anticuerpos, para dotarlos de nuevas propiedades para fines específicos. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer a menudo son químicamente ligados a anticuerpos que reconocen antígenos que se encuentran sólo en la superficie del objetivo tumor. De esta manera, el fármaco citotóxico se puede enviar directamente a las células que se pretende erradicar.

Lo ideal es que los métodos utilizados para introducir dichas modificaciones deben ser lo más específica, eficiente y versátil posible. Desafortunadamente, las técnicas que se utilizan actualmente cumplen estos criterios sólo en parte. "Gracias a la combinación de la experiencia biotecnológica y química disponible para este proyecto de cooperación, que han tenido éxito en el desarrollo de lo que llamamos la tecnología 'Tub-tag', que se caracteriza por muy alta eficiencia y gran flexibilidad química y es fácil de realizar," dice Hackenberger.

Secuencia guía integrada

El nuevo método es el primero en hacer uso de la enzima Tubulina Tirosina Ligasa (TTL) y su secuencia diana. La TTL se une a una secuencia de aminoácidos corta que se encuentra en su objetivo natural, la proteína tubulina del citoesqueleto, y añade la tirosina amino ácido a su extremo C-terminal. Por tanto, los investigadores se refieren a esta secuencia guía como "Tub-tag '.

"Nuestra idea fue integrar esta secuencia de Tub-tag en otras proteínas, convirtiéndolas en blancos para la enzima TTL. Hemos demostrado la viabilidad de este enfoque mediante la introducción de la Tub-tag en varios llamados nanocuerpos, que se recortan y derivados estables de anticuerpos que hemos utilizado utilizando con gran éxito en nuestro laboratorio durante muchos años ", explica Leonhardt.

Adaptador para la unión de agentes reactivos

Dado que los nanocuerpos de ingeniería son ahora reconocidos como objetivos por TTL, la enzima también se puede utilizar para adjuntar derivados sintéticos de tirosina en ellos. "Entonces podemos explotar estos derivados de tirosina 'antinaturales' como adaptadores químicos. En una etapa posterior, con la ayuda de varios métodos químicos bien establecidos, podemos añadir prácticamente cualquier molécula con las propiedades requeridas a los adaptadores adecuados", dice Dominik Schumacher , primero coautor del estudio.

La técnica se puede emplear en una amplia variedad de contextos. Una aplicación obvia y altamente prometedora es en la producción de los denominados conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) para su uso en la terapia tumoral. Como se mencionó anteriormente, los ADCs permiten a los agentes citotóxicos poder ser transportados directamente al tejido del tumor, minimizando así los efectos secundarios nocivos.

"Pero la relativa falta de formas eficientes para fijar los fármacos quimioterapéuticos a los anticuerpos actualmente representa un importante cuello de botella tecnológicos," dice el Dr. Jonas Helma, también primer coautor de la nueva publicación. "Ahora ofrecemos un novedoso y una tecnología superior para esta tarea."

Este artículo es proporcionado por: Ludwig-Maximilians-UniversitaetMuenchen (LMU)


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