Investigadores
de la Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) de Munich, junto a
colegas con sede en Berlín, han desarrollado una técnica rápida y
eficiente para la específica funcionalización quimioenzimática de
las proteínas. El nuevo método tiene una amplia gama de posibles
aplicaciones terapéuticas.
El
reconocimiento intermolecular selectivo está en el corazón de todos
los procesos biológicos. Por lo tanto las proteínas que se unen
específicamente a las estructuras químicas complementarias también
son indispensables para muchas aplicaciones bioquímicas y
biotecnológicas. Por lo tanto, la modificación selectiva de tales
proteínas, desempeña un papel significativo en el diagnóstico
médico y terapias.
Ahora,
los investigadores dirigidos por el profesor Heinrich Leonhardt en la
LMU Biocenter y profesor Christian Hackenberger del Instituto Leibniz
de Farmacología Molecular en Berlín han desarrollado una nueva
estrategia que permite la modificación química específica de
prácticamente cualquier proteína más rápidamente y más
eficientemente de lo que era posible hasta ahora. Sus resultados
aparecen en la nueva edición de la revista Angewandte Chemie.
Muchos
de los métodos utilizados habitualmente en las ciencias biológicas
se basan en la modificación puntual de las proteínas, en particular
anticuerpos, para dotarlos de nuevas propiedades para fines
específicos. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos utilizados
en el tratamiento del cáncer a menudo son químicamente ligados a
anticuerpos que reconocen antígenos que se encuentran sólo en la
superficie del objetivo tumor. De esta manera, el fármaco citotóxico
se puede enviar directamente a las células que se pretende
erradicar.
Lo ideal
es que los métodos utilizados para introducir dichas modificaciones
deben ser lo más específica, eficiente y versátil posible.
Desafortunadamente, las técnicas que se utilizan actualmente cumplen
estos criterios sólo en parte. "Gracias a la combinación de la
experiencia biotecnológica y química disponible para este proyecto
de cooperación, que han tenido éxito en el desarrollo de lo que
llamamos la tecnología 'Tub-tag', que se caracteriza por muy alta
eficiencia y gran flexibilidad química y es fácil de realizar,"
dice Hackenberger.
Secuencia
guía integrada
El
nuevo método es el primero en hacer uso de la enzima Tubulina
Tirosina Ligasa (TTL) y su secuencia diana. La TTL se une a una
secuencia de aminoácidos corta que se encuentra en su objetivo
natural, la proteína tubulina del citoesqueleto, y añade la
tirosina amino ácido a su extremo C-terminal. Por tanto, los
investigadores se refieren a esta secuencia guía como "Tub-tag
'.
"Nuestra
idea fue integrar esta secuencia de Tub-tag en otras proteínas,
convirtiéndolas en blancos para la enzima TTL. Hemos demostrado la
viabilidad de este enfoque mediante la introducción de la Tub-tag en
varios llamados nanocuerpos, que se recortan y derivados estables de
anticuerpos que hemos utilizado utilizando con gran éxito en nuestro
laboratorio durante muchos años ", explica Leonhardt.
Adaptador
para la unión de agentes reactivos
Dado
que los nanocuerpos de ingeniería son ahora reconocidos como
objetivos por TTL, la enzima también se puede utilizar para adjuntar
derivados sintéticos de tirosina en ellos. "Entonces podemos
explotar estos derivados de tirosina 'antinaturales' como adaptadores
químicos. En una etapa posterior, con la ayuda de varios métodos
químicos bien establecidos, podemos añadir prácticamente cualquier
molécula con las propiedades requeridas a los adaptadores
adecuados", dice Dominik Schumacher , primero coautor del
estudio.
La
técnica se puede emplear en una amplia variedad de contextos. Una
aplicación obvia y altamente prometedora es en la producción de los
denominados conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) para su uso en la
terapia tumoral. Como se mencionó anteriormente, los ADCs permiten a
los agentes citotóxicos poder ser transportados directamente al
tejido del tumor, minimizando así los efectos secundarios nocivos.
"Pero
la relativa falta de formas eficientes para fijar los fármacos
quimioterapéuticos a los anticuerpos actualmente representa un
importante cuello de botella tecnológicos," dice el Dr. Jonas
Helma, también primer coautor de la nueva publicación. "Ahora
ofrecemos un novedoso y una tecnología superior para esta tarea."
Este
artículo es proporcionado por: Ludwig-Maximilians-UniversitaetMuenchen (LMU)
Centro
Veterinario Leuka
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